中山医科大学网上医学学习专栏

 陶恩祥

中山医科大学孙逸仙纪念医院神经科

一、 PD正确诊断对预测症状波动的出现具有意义：
国外统计结果表明，有经验的临床神经病学 医生利用传统的诊断方法，所确诊的PD病人的误诊率高达15%-20%。误诊的原因主要是搀杂了各种复杂的锥体外系疾病，帕金森综合症对药物的反应、治疗 方法及预后与PD有明显的不同。因此，对它们的鉴别比较重要。现在国外推荐的PD的诊断环节如下：
用传统的PD诊断标准，确定帕金森状态
A.       运动减慢，加下列三项中的1项；
B.       静止性震颤，4-6Hz；
C.       强直，通常是铅管样或齿轮样，存在于肢体、颈部、或躯干等；
D.       姿势不稳定，排除视觉性、小脑性、深感觉性；
E.       排除帕金森综合症。
必要时可以结合左旋多巴实验/阿朴吗啡实验。
影象学诊断方法：
包括脑部的MRI、CT检查可以排除其它的疾病，而SPECT以及PET等检查方法能够较特异性地确诊PD。
二、早中期适当的治疗对预防症状波动具有一定意义：
１、药物治疗　治疗PD的传统方法也是至今最有效的方法是用药物改善症状，但如何选择抗帕金森药，何时开始治疗，以及用药方法等均有不同观点和做法。
 (1) 抗胆碱能药：
由 于PD的纹状体中多巴胺含量降低，胆碱能功能占优势，因而抗胆碱能药物通过纠正多巴胺与乙酰胆碱的失衡而起治疗作用。常在PD早期使用，可部分改善症状。 常用的药物有安坦，主要副作用是口干（唾液分泌减少）、眼花（瞳孔扩大）、便秘、排尿困难，严重的有幻觉、妄想。青光眼及前列腺肥大患者禁用。使用此类 药物后抑制中枢的乙酰胆碱能引起记忆及认知功能减退，国内外学者主张70岁以上的患者最好不用本类药物。
(2) 多巴胺替代治疗：
左旋多巴：左旋多巴可通过血脑屏障，在黑质细胞内脱羧形成多巴胺而起作用，能明显改善患者的症状及其生活质量，尤其是对于轻、中度病例，曾经是治疗PD的首选药物。由于该药在中枢外就脱羧，引起多种副作用，近来使用减少。
复方多巴：为左旋多巴和周围α氨基酸脱羧酶抑制剂的混合剂，减少左旋多巴在脑外脱羧，让较多的左旋多巴进入脑内脱羧成多巴胺，从而可减少左旋多巴的用量并减轻外周的副作用。常用的复方多巴有两种：
a) 美多巴（madopar）：是左旋多巴和苄丝肼的混合剂，剂型有"125"和"250"。
Ø开始用药方法：用药量第一周为"125"1片/日，1次或分2次服，其后每隔3-7天，增加药量为"125"1片/日分  2-3次服。
Ø维持治疗：症状稳定后改用维持量，也以左旋多巴量计算，300-600mg/日，分3-4次服。
Ø最大剂量：Madopar 1000-1500mg。
b) 息宁（sinemet）：是左旋多巴和卡比多巴的混合剂，该药物尚未进入国内市场，而息宁控释片在临床上已经广泛使用。该药的生物利用度比Madopar低30%以上。因此，国内外专家主张该药在帕金森病中晚期作为添加治疗。
c)  合成性多巴胺受体激动剂：
多巴胺受体主要为D1和D2型，D1型受体是指能激活腺苷酸环化酶、促使形成CAMP的一类受体；D2型受体是指不能激活腺苷酸环化酶的一类受体。多巴胺受体激动剂对PD的治疗作用主要与激活D2受体有关。
多 巴胺受体激动剂类药物治疗PD的优越性表现在以下几方面：这类药物不需要在体内转化就可以发挥作用，因此不受黑质细胞持续减少的影响；它在肠道的吸收和经 过血脑屏障的过程不会与蛋白质或氨基酸发生竞争性作用；能够选择性的作用于特异的多巴胺受体；从理论上讲，它们还可能减少自由基的产生，减轻多巴胺能神经 元的损坏；在纹状体的作用时间较左旋多巴的作用时间长；某些药物的药物应用方法具有多样性，使用方便。但是，这类药物的也有一定的不利因素，如：①在控制 PD的作用方面，效果较左旋多巴差。②某些药物的副作用较多，包括：神经精神症状、体位性低血压等。在目前国内应用的多巴胺受体激动剂比较见下表：  
 

表 1.  多巴胺受体激动机剂与多巴胺的作用比较

* 注：－ 表示拮抗作用     ＋ 表示作用小     ＋＋＋ 表示作用最大

Ø 溴隐亭    溴隐亭是人工合成的麦角生物碱溴代衍生物，其化学结构类似多巴胺，有较强的多巴胺受体 激动作用。口服后容易在胃肠道吸收，在1.5-3小时血液浓度达到高峰，主要通过肝脏代谢，经胆汁排泄，半衰期为5-8小时左右。应用于在左旋多巴治疗 PD中，出现疗效减退或症状波动者。 用法： 使用溴隐亭的方法有多种，可先用本药，减效后并用或转用左旋多巴；也可与左旋多巴联合治疗。溴隐亭剂量的范围较大，应自小量开始，每日1/4片（每片 2.5mg），缓慢增加，维持量为10-40mg/日，应视单独应用或与左旋多巴合用而定。副作用：溴隐亭与左旋多巴的副作用相似。长期使用左旋多巴所出 现的异动症，当加入溴隐亭后可使之减轻，尤其是开－关现象、剂末恶化，腿部痉挛痛等。
Ø泰舒达    化学名为吡贝地而（Piribedil），它在黑质纹状体直接刺激突触后D2受体，以及刺激中脑皮层和边缘叶上的D3受体，对于PD的震颤、强直、运动减 少三个主征均有改善作用，尤其是对震颤的效果最好。泰舒达经胃肠道快速吸收，1小时达到高峰，作用时间较长。用法：单独用泰舒达治疗时，开始每日一片 （50mg），每周增加剂量1次（50mg），维持剂量为每日2-3片（100mg-150mg）；与左旋多巴类药物联合应用时，每日的维持量为50mg -150mg。不良反应：轻度胃肠道不适、恶心、呕吐和腹胀等，可以利用吗叮啉来缓解。少数病人有嗜睡或体位性低血压。禁忌症：妊娠妇女慎用；有循环功能 衰竭、急性心肌梗塞或对该药过敏者禁用。
Ø协良行    一种合成的麦角碱，直接而强有力的作用与D1、D2、D3受体。它的吸收较快，在60～120分钟内达到峰血药浓度，作用持续5～9小时，其半衰期为27 小时左右。国外对于该药的用药剂量较大，从小剂量50ug/日开始，逐渐增加剂量，维持剂量为2～5mg/日。我国对于该药的用药量明显低于国外的报道。 副作用： 恶心、幻觉、嗜睡、运动障碍、体位性低血压等。
Ø 阿朴吗啡    一个老药，最早是在1951年开始使用。它是一个强有力的纹状体D1、D2受体直接激动剂。该药具有作用快和维持时间短的特点，因此它主要用于治疗左旋多 巴类药物疗效减退、开关现象、以及PD危象的病人。近年来国外有人报道利用微泵持续或间断的注射阿朴吗啡，对于快速缓解病人的开关现象等有特效。皮下注射 5-10分钟开始发挥作用，疗效持续40-80分钟。用药剂量为2mg-10mg/日。副作用：有呕吐，但是可用吗叮啉预防。
d) 新型的非麦角类多巴胺受体激动剂：如：ripinirol，普拉克素等，该类药物副作用较小，但是还没有进入国内市场。
e) 预防性药物治疗： 如前所述，MPTP本身无毒性，须经B型单氨氧化酶（MAO-B）作用转变成MPDP+，再转化为MPP+，才能对神经黑色素产生毒性作用。左旋丙炔苯丙 胺（L-deprenyl，又称Jumex、selegiline）是一种B型单氨氧化酶抑制剂（MAO-BI），可阻止MPDP分解为MPDP+。另 外，deprenyl还具有选择性抑制多巴胺降解成HVA，增加多巴胺的蓄积。初始量为每次2.5mg，每日1次，逐渐加至5mg，每日2次。近年国外 有人提出DATATOP预防性治疗方案，每日口服deprenyl 2.5mg, 1次，渐加至2.5mg, 2次，5mg 3次，本药有兴奋作用，勿于夜间服用以免失眠。同时服用维生素E2000IU，每日1次。
f)  其它药物：
Ø金刚烷胺（amantadine）：是一种抗病毒药，能加强突触前合成与释放多巴胺。用后见效较快但药效衰减也较快，常用于较轻病例，与左旋多巴合用疗效较好。口服100m，每日2次。副作用是头晕、失眠、抑郁、小腿及踝部水肿、下肢网状青斑。
Ø 抗组织胺药：有镇静作用并有轻微抗胆碱作用，可作为其它抗帕金森药的辅助治疗药，常用是苯海拉明，每次12.5-25mg，每日2-3次。
Ø儿茶酚对甲基转移酶抑制剂：儿茶酚对甲基转移酶（COMT）参与细胞外左旋多巴与多巴胺代谢。目前市场上应用的儿茶酚对甲基转移酶抑制剂有"答是美"。
Ø神经营养药物：神经节苷脂通过调节神经营养因子而起作用。并有研究表明神经胶质衍生的神经营养因子（GDNF）能促进成熟的多巴胺能神经元的轴突长芽。但遗憾的是迄今为止，外源性的神经营养因子仍无法透过血脑屏障。
２、手术治疗　
采用立体定向手术破坏一侧丘脑腹外侧核、豆状袢及丘脑底核治疗PD。近年由于CT定位准确且手术效果较好，尤其是近年来国内外采用微电极立体定向手术（细胞刀）治疗，短期效果良好，但是远期效果尚待进一步观察。
脑移植术，将患者自身的肾上腺髓质或自身的星状神经节、或胎儿中脑黑质细胞移植于患者一侧的尾核或壳核，部分病例近期有一定疗效。目前认为：手术治疗仍然是药物治疗PD的一种补充，它对于中晚期、药物疗效不佳或者药物副作用重的病人，可以考虑。
三、症状波动的问题：
    在接受左旋多巴类药物或者多巴胺受体激动剂治疗的病人中，可以看到50%的病人在5年左右会出现症状波动，表现为：
     1.   运动障碍（异 动症，dyskinesia），常见的有：①剂末现象（end of dose phenomenon），每次服药后有效时间缩短，在下一次服药前1-2小时症状恶化，再服药则恶化症状消失。此种现象可能与血浆的左旋多巴浓度有关。② 开关现象（on-off phenomenon），是一种症状波动的现象，"开"的时相帕金森症状减轻，伴有多动；"关"的时相症状加重。此现象可能与受体的敏感度有关。③剂量高 峰多动症，常出现在用药2-3小时后，可能与用药过量或受体超敏有关，也不能预知。④晨僵，与左旋多巴浓度有关。上述各种运动障碍的发生机制仍未阐明，也 有认为可能由于脑长期暴露于复方多巴而发生左旋多巴浓度波动所致。⑤双相型异动症。
上述运动障碍影响病人的生活质量，严重者导致难以继续用药左旋多巴类药物。近年推出了两种长效复方多巴制剂可减轻运动障碍。
      2.     L-Dopa是否有黑质的毒性作用：有人提出L-Dopa具有黑质细胞毒性，促进了病情的发展，体外实验虽然发现L-Dopa能够诱导多巴胺能神经元的凋亡，但是最近许多学者在活体动物实验没有发现任何的多巴胺黑质细胞毒性，因此认为L-Dopa在活体不会促进帕金森病的发展。
（一）多数人认为目前对于症状波动产生的机理是：
1.   病人神经系统变性发展的结果，有可能是神经元进行性的变性，L-Dopar不能被有效的转化为多巴胺发挥治疗作用。
2.   在疾病进行中除了突触前病变外，突触后也发生了病理变化，尤其是受体敏感性的改变，影响了多巴胺的疗效。
3.   周围和中枢药代动力学的改变，影响了消化道（胃-小肠）对于L-Dopa的吸收，以及减少了透过血脑屏障的能力等。
4.   疾病的发展，非多巴胺能神经系统也出现了变性。
各种类型的症状波动发生机理不同：
Ø 晨僵：是由于中晚期病人脑多巴胺储备缺乏，而且血液药物浓度在早上最低。
Ø下午关期延长：由于早、中餐进食蛋白质，竞争性抑制L-Dopa的吸收，而且血浆氨基酸增加，与L-Dopa竞争性的转运和透过血脑屏障，影响了L-Dopa的效果。
Ø剂末现象：是由于中晚期病人脑黑质细胞严重减少，不能有效的将L-Dopa转化成多巴胺。